科研進(jìn)展
蘭州化物所CO、CO2催化羰基化利用制備高值非對稱(chēng)脲研究獲新進(jìn)展
非對稱(chēng)脲類(lèi)化合物可與蛋白形成多個(gè)穩定的氫鍵，含脲官能團的藥物與靶點(diǎn)相互作用具有獨特的生物活性，在藥物發(fā)展和藥物化學(xué)領(lǐng)域具有重要作用。
目前，工業(yè)上脲類(lèi)化合物的合成主要采用光氣法。由于連接在同一羰基位點(diǎn)的含氮片段不同，需要利用光氣法分步將胺組裝到羰基上。通過(guò)涉及CO與氯氣反應生成劇毒光氣，利用一種胺與光氣發(fā)生反應，生成所需的異氰酸酯中間體／酰氯，異氰酸酯／酰氯與另一種胺后續反應生成非對稱(chēng)脲衍生物，反應中生成大量腐蝕性鹽酸。利用催化的方法，胺氧化羰基化過(guò)程是生產(chǎn)脲的最直接路線(xiàn)，但當采用兩種不同胺作為底物時(shí)，從反應性上很難區分，對稱(chēng)脲與非對稱(chēng)脲會(huì )同時(shí)生成，選擇性難以調控。
如何基于不同胺物理化學(xué)性質(zhì)的細微差異，讓兩種不同胺片段找準位置，連接在同一羰基位點(diǎn)，一步合成非對稱(chēng)脲是一個(gè)挑戰性難題。中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所低碳催化與二氧化碳利用重點(diǎn)實(shí)驗室何林研究員團隊與武漢大學(xué)雷愛(ài)文教授團隊合作，提出了同步胺識別的概念，在鈷催化中心，當一級胺與二級胺共存時(shí)，僅有一級胺發(fā)生羰化生成?；锓N，表現出鈷物種對一級胺的選擇性識別；在銅催化中心，一級胺與二級胺與銅相互作用過(guò)程中，二級胺能夠快速生成自由基物種，表現出銅物種對二級胺的傾向性識別。首創(chuàng )性利用上述識別效應，在胺氧化羰基化一個(gè)催化反應中融合親核羰基化半反應與自由基生成轉化半反應全新反應機制，獲得了一步合成非對稱(chēng)脲的獨特反應窗口。
光氣法分步合成與催化羰基化合成非對稱(chēng)脲；同步識別策略一步合成非對稱(chēng)脲。
全新的羰基化模式不僅適用于烷基胺，還適用于各種芳香胺和鹵代胺。此外，NH3 也可發(fā)生催化羰化活化，與二級胺反應制備相應的非對稱(chēng)脲。分子內一級胺和二級胺也能發(fā)生分子內識別。團隊近百個(gè)組合實(shí)例均產(chǎn)生了絕對優(yōu)勢的非對稱(chēng)產(chǎn)物，進(jìn)一步證實(shí)了獨特反應機制。在羰基源方面，可采用CO，也可從CO2出發(fā)，實(shí)現對光氣法含氮羰基化合物合成的流程再造。
（A）底物適用范圍。（B）從CO2出發(fā)經(jīng)由CO合成非對稱(chēng)脲的電熱耦合過(guò)程。（C）小分子成藥非光氣路線(xiàn)合成。
該成果以“Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetric ureas”為題，發(fā)表在Science（2024，386，776–782）上。蘭州化物所王錦輝博士為該論文第一作者，武漢大學(xué)高等研究院王盛淳博士后、山西大學(xué)分子科學(xué)研究所衛智虹講師為論文共同第一作者，蘭州化物所何林研究員和武漢大學(xué)雷愛(ài)文教授為共同通訊作者。蘭州化物所為該項工作第一完成單位。
該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金、甘肅省基礎創(chuàng )新團隊、甘肅省重大科技項目、武漢市科學(xué)基金和武漢大學(xué)科研公共服務(wù)平臺和上海光源的支持。
