科研進展
西北高原所揭示自噬-SOX4/WNT/β-Catenin信號調(diào)控牦牛毛囊增殖的新機制
高原極端環(huán)境對哺乳動物被毛系統(tǒng)的發(fā)育具有極其顯著的影響。為適應(yīng)青藏高原寒冷、強紫外、冬季營養(yǎng)缺乏等環(huán)境脅迫，牦牛演化出了厚實濃密的被毛。與普通牛相比，牦牛粗毛和絨毛長度分別增加了4.98倍和1.32倍，且皮膚中毛囊數(shù)量顯著增多，汗腺密度更低、真皮層更厚，共同構(gòu)建起高效的保溫屏障。與高原土著動物相比，暴露于高原寒冷環(huán)境的低海拔動物易出現(xiàn)機體損傷。已有大量研究揭示了牦牛心肺、造血和毛色系統(tǒng)的適應(yīng)與演化機制，但其毛囊如何通過調(diào)控自身結(jié)構(gòu)特征、生長周期與功能以抵御寒冷環(huán)境仍不明確。
為解析牦牛毛囊特征和發(fā)育的調(diào)控機制，中國科學(xué)院西北高原生物研究所動物生態(tài)與資源保護研究團隊構(gòu)建了牦牛與普通牛毛囊單細胞轉(zhuǎn)錄組與表觀基因組圖譜。分別獲得了牦牛和普通牛的21521和24253個毛囊細胞單細胞水平基因表達譜，鑒定出表皮細胞、毛囊干細胞和毛乳頭（Dermal papilla，DP）細胞等14種細胞類型。差異表達基因分析發(fā)現(xiàn)，牦牛與普通牛的DP細胞是所有細胞類型中差異最為顯著的，兩者基因表達譜存在明顯分化。與普通牛相比，牦牛DP細胞中607個基因顯著上調(diào)，富集于自噬、氧化磷酸化等通路，且自噬標(biāo)志物ATG7、BECN1的蛋白質(zhì)表達水平顯著升高，并伴隨著SOX4/WNT/β-Catenin信號通路的持續(xù)激活。功能實驗表明，自噬抑制劑3-MA處理后的牦牛DP細胞生長曲線和細胞活力顯著下降，增殖標(biāo)志物MKi67和PCNA的陽性率分別降低18.1%和22.6%。經(jīng)自噬激活劑雷帕霉素處理后，普通牛DP細胞的增殖能力提升。WNT/β-Catenin通路在牦牛DP細胞中被抑制后（ETC-159處理）會削弱細胞增殖能力，而在普通牛DP細胞中被激活后（WAY262611處理）后會提高細胞增殖能力。
研究團隊進一步利用ATAC-seq與ChIP-qPCR發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄因子SOX4可直接結(jié)合WNT1與WNT3A基因的啟動子區(qū)域，且這一結(jié)合對基因的轉(zhuǎn)錄激活作用通過雙熒光素酶實驗得到驗證。SOX4的表達受自噬水平調(diào)控，激活自噬可挽救SOX4抑制劑對DP細胞增殖的抑制作用。該調(diào)控通路在牦牛體中表現(xiàn)出更強的信號活性，通過促進DP細胞周期進程、增強細胞增殖能力來維持毛囊穩(wěn)態(tài)；同時，該通路還能改善線粒體結(jié)構(gòu)完整性以抵御氧化應(yīng)激，從而可能促進毛囊生長，系統(tǒng)性增強牦牛對高原寒冷環(huán)境的生存適應(yīng)能力?？傊?，研究團隊從單細胞水平解析了牦牛毛囊適應(yīng)高原寒冷環(huán)境的分子特征，為理解動物對高原極端環(huán)境的適應(yīng)機制提供了重要基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。
相關(guān)研究結(jié)果以 Integrated multiomics analysis reveals the molecular features and crucial regulators of hair follicles in yak (Bos grunniens) 為題，于2026年1月8日在?Communications Biology?期刊 (中國科學(xué)院1區(qū)TOP期刊) 以Article的形式在線發(fā)表。西北高原所博士后張科（已出站）為論文第一作者，楊其恩研究員為通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金（U22A20447）、國家重點研發(fā)計劃（2021YFD1200405）和青海省重點研究項目（2021-NK-A5）等的資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42003-025-09467-w
文章模式圖：牦牛毛乳頭（DP）細胞中自噬調(diào)控SOX4/WNT/β-Catenin通路促進細胞增殖的分子機制示意圖：自噬通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SOX4的表達，促進其與WNT1和WNT3A基因啟動子的結(jié)合并激活下游信號通路，進而推動DP細胞周期進程與增殖活性，促使牦牛形成適應(yīng)青藏高原極端寒冷環(huán)境的毛發(fā)表型
文章代表圖：DP細胞中自噬與增殖的相互作用由WNT/β-Catenin通路介導(dǎo)。(A)DP細胞單細胞數(shù)據(jù)中WNT信號通路的細胞相互作用圖。(B)不同處理后牦牛和普通牛DP細胞的MDA活細胞染色。(C)牦牛、牦牛+ETC-159、普通牛和普通牛+WAY262611處理組DP細胞中ATG7、BECN1和LC3I/II的蛋白質(zhì)印跡分析（n=3）。(D) 牦牛、牦牛+3-MA、普通牛和普通牛+雷帕霉素處理組DP 細胞中ATG7、BECN1、LC3I/II、WNT3A、WNT1和β-Catenin的蛋白質(zhì)印跡分析（n=3）。(E-F)牦牛、牦牛+ETC-159、牦牛+雷帕霉素+ETC-159、普通牛、普通牛+WAY262611和普通牛+3-MA+WAY262611組DP細胞的生長曲線（n=9）和CCK-8檢測結(jié)果（n=4）。(G)不同處理組牦牛和普通牛DP細胞體外培養(yǎng)后PCNA和MKi67的代表性免疫熒光圖像（n=8）。(H)實時熒光定量PCR檢測細胞增殖相關(guān)基因CCND1、CCND3、CCNE1、CCNA2、CDK2和CDK4的mRNA表達情況（n=6）
